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Reprogramar CRISPR para eliminar genes de fusión en células tumorales

Reprogramar CRISPR para eliminar genes de fusión en células tumorales
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La útil de estampado génicaCRISPR/Cas9 constituye uno de los enfoques más prometedores para el avance de los tratamientos contra las enfermedades genéticas –entre las que se encuentra el cáncer–, un radio de investigación en el que se producen avances constantemente.

Ahora, el corro de Sandra Rodríguez-Perales en el Centro Doméstico de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha legado un paso más para poder aplicar eficazmente esta tecnología para la asesinato de los llamados genes de fusión, lo que en un futuro podría cascar las puertas al incremento de terapias oncológicas que eliminen específicamente los tumores sin afectar a las células sanas. El trabajo se publica en Nature Communications.

No hace ni dos días que la Sociedad Nobel concedió el Premio Nobel de Química a unas de las creadoras de las revolucionarias «tijeras genéticas» CRISPR / Cas9: la francesa Emmanuelle Charpentier y la estadounidense Jennifer Doudna.

Esta técnica revolucionaria permite cortar y pegar el ADN a voluntad y editar cualquier forma de vida con una sencillez, presteza y poder extraordinarias. Entre su potencial, el de mejorar cultivos e incluso resucitar especies. Pero lo que es más emocionante, esta tecnología contribuye al incremento de nuevas terapias contra el cáncer y puede hacer efectividad el sueño de curar enfermedades hereditarias.

Los genes de fusión son el resultado extraviado de la unión errónea de fragmentos de ADN que proceden de dos genes diferentes, una inquietud que ocurre por azar durante el proceso de división celular. Si la célula no puede sacar ningún provecho del error, las células portadoras morirán y estos genes serán eliminados. Pero cuando confieren una superioridad proliferativa o de supervivencia, la célula portadora se multiplica y los genes de fusión y las proteínas que codifican se convierten, así, en el evento iniciador de un cáncer.

«Muchos reordenamientos cromosómicos y los genes de fusión que producen son el origen de sarcomas y leucemias infantiles», explica Sandra Rodríguez-Perales, coautora principal del estudio. Además se encuentran en tumores de próstata, mama, pulmón o cerebrales, entre otros: en total, hasta en un 20% de todos los cánceres.

CNIO
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Adecuado a que solo están presentes en células tumorales, estos genes despiertan un gran interés en la comunidad científica, para convertirlos en dianas terapéuticas enormemente específicas, de tal forma que exclusivamente actúen sobre el tumor y no produzcan mercancía en las células sanas.

Pero gracias CRISPR, los investigadores pueden dirigirse a secuencias concretas del genoma y, como si estuvieran utilizando unas tijeras moleculares, cortar y pegar fragmentos de ADN y así modificar el genoma de forma controlada. En el estudio que ha llevado a mango el equipo del CNIO, los investigadores han trabajado con líneas celulares y modelos de ratón de sarcoma de Ewing y leucemia mieloide crónica, en los que han conseguido eliminar las células tumorales cortando los genes de fusión, inicio del tumor.

Los investigadores aseguran que es la primera vez que se tiene éxito aplicando CRISPR para la asesinato selectiva de genes de fusión en células tumorales. Estrategias previas de otros equipos de investigación se basan en modificar el punto de unión de los dos genes implicados en la fusión para introducir una secuencia de ADN que induzca la asesinato celular. El problema es que la ingreso de secuencias externas ha demostrado ser muy poco eficaz para eliminar tumores.

En este caso se ha utilizado otra punto de vista totalmente distinta para inducir que la célula tumoral se autodestruya. «Nuestra organización ha consistido en hacer dos cortes en intrones, regiones no codificantes del gen, localizados a los dos extremos del gen de fusión», explica Raúl Torres-Ruiz, coautor del trabajo. «De este modo, la célula al intentar reparar por sí sola esas roturas, unirá los extremos cortados produciendo la asesinato completa del gen de fusión que se localiza en medio». Como este gen es esencial para su supervivencia, esta reparación induce automáticamente la asesinato de la célula tumoral.

El paso próximo es hacer estudios para analizar su seguridad y eficiencia, poco indispensable para conocer si puede ser trasladable a un potencial tratamiento clínico. Además se analizará si es efectiva en otros tipos de cáncer causados por genes de fusión y para los que ahora mismo no hay terapias eficaces.

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