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le falta hacerlo en pacientes de covid-19

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J.A. Extirpación/F. López-Muñoz

La semana pasada la Ordenamiento Mundial de la Sanidad (OMS) adelantó los datos preliminares del monografía Solidarity, en el que se analizaba la capacidad de los principales fármacos empleados contra la covid-19, como el remdesivir o la hidroxicloroquina. Según sus resultados, ningún de ellos reduce la mortalidad, ni modifica el tiempo de estancia hospitalaria. Esto obliga a la búsqueda de nuevos tratamientos.

La plitidepsina es un fármaco antitumoral acreditado en Australia para el tratamiento del mieloma múltiple, un tipo de cáncer hematológico que afecta a las células plasmáticas. Su paso al conjunto terapéutico positivo frente a la covid-19 se produjo tras demostrar actividad antiviral en una segmento celular de hepatoma humano infectada con el virus HCoV-229E-GFP, un virus muy similar al SARS-CoV-2, responsable de la presente pandemia.

¿Qué es la plitidepsina?

La plitidepsina es un principio activo anticancerígeno de origen marino (concretamente obtenido de la ascidia o Aplidium albicans) que provoca la destrucción de las células tumorales a través de la apoptosis, que es el proceso de crimen celular programada utilizado por el organismo para deshacerse de las células que han sido dañadas de forma irreversible.

Hasta la época, este fármaco solo había sido evaluado como antitumoral frente a distintos tipos de cáncer, fundamentalmente en pacientes con mieloma múltipe.

Este medicamento, comercializado por la compañía biotecnológica española PharmaMar con el nombre de Aplidin, ha sido consentido exclusivamente en Australia (diciembre de 2018), y siempre en combinación con dexametasona, para el tratamiento de las recaídas de pacientes con mieloma múltiple y en casos de fracaso de, al menos, tres regímenes de tratamiento previos. Además se encuentra en grado de aprobación en Taiwán, Nueva Zelanda y Corea del Sur.

Sin confiscación, no está acreditado en Europa por motivos de capacidad y seguridad.

¿Cómo funciona la plitidepsina?

Los datos de actividad antiviral de la plitidepsina frente al virus SARS-CoV-2 proceden de estudios con modelos celulares in vitro realizados en un laboratorio de investigación surcoreano, Boryung Pharmaceutical, con el que PharmaMar firmó un acuerdo de comercialización.

En uno de ellos, un maniquí de célula «Vero» (célula de riñón de mandril), la plitidepsina mostró una actividad antiviral entre 2 400 y 2 800 veces maduro que el remdesivir. Del mismo modo, asimismo mostró una actividad antiviral 80 veces maduro que el remdesivir en el maniquí de célula «Calu-3» (célula de pulmón humano).

Todos estos datos han sido aportados en diferentes notas de prensa, pero aún no han sido publicados en ninguna revista científica de narración. Por otra parte, hay que tener en cuenta que muchos compuestos tienen actividad antiviral in vitro, pero luego no se demuestran eficaces en condiciones reales.

La diana biológica sobre la que actúa la plitidepsina, según se explica en los informes emitidos por PharmaMar, es la proteína eEF1A2.

La unión de la plitidepsina a esta proteína bloquea su propiedad prooncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas (que son tóxicas para el tumor) al proteosoma, un difícil proteico encargado de la destrucción de proteínas no necesarias o dañadas. Esta unión asimismo impide la activación del agresoma por parte de la proteína eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Todo ello provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la crimen celular por apoptosis.

En este sentido, hay que resaltar que esta proteína eFF1A2 se ha incompatible en el virus SARS-CoV-2, lo que explicaría la elevada actividad antiviral encontrada.

¿Qué evidencia clínica existe de su capacidad en pacientes con covid-19?

El pasado mes de abril, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó un monografía clínico en grado I (estudios diseñados, fundamentalmente, para la búsqueda de dosis adecuadas y para evaluar los primeros datos de capacidad), denominado APLICOV-PC, para analizar el perfil de seguridad y de capacidad preliminar de la plitidepsina en pacientes con covid-19 que precisaran ingreso hospitalario.

Este estudio tenía como objetivo evaluar el perfil de seguridad y toxicidad, así como la capacidad preliminar del agente antitumoral, para cada dosis administrada (1,5 mg, 2,0 mg y 2,5 mg), de acuerdo con el esquema de tratamiento propuesto en pacientes con covid-19 que requieren ingreso hospitalario. Su objetivo principal era separar las dosis más adecuadas de plitidepsina para un futuro estudio de capacidad de grado III.

Los resultados de este estudio, que han sido recientemente comunicados, aunque aún no publicados, indican, en palabras de los responsables de la compañía, que existe una «extraordinario reducción de la carga virulento en los pacientes entre los días 4 y 7 posteriores al inicio del tratamiento, de forma que la reducción media de la carga virulento a día 7 fue del 50 %, y del 70 % a día 15».

Asimismo, la nota informativa indicaba que el 80,7 % de los pacientes habrían sido dados de adhesión médica el día 15 de hospitalización o ayer, y un 38,2 %, ayer del día 8, recordando que, según los protocolos establecidos, los pacientes deben estar un pequeño de 7 días ingresados.

Hay que tener en cuenta que estos datos proceden de una muestra muy corta, de exclusivamente 27 pacientes. Por otra parte, al no existir un familia control, es ficticio entender si esta supuesta restablecimiento es debida al medicamento o a la restablecimiento natural de los voluntarios.

Adicionalmente, asimismo han informado de un cierto paralelismo entre la disminución de la carga virulento detectada y la mejoría clínica y la resolución de pulmonía de los pacientes, así como una disminución de algunos parámetros de inflamación, como la proteína C-reactiva.

En relación al perfil de seguridad, no existen datos en pacientes covid-19, y solo hay disponibles datos publicados sobre su uso en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, en combinación con dexametasona (otro de los fármacos asiduamente empleados contra el coronavirus).

En este sentido, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concluyó que «el uso de plitidepsina en combinación con dexametasona está asociado con una toxicidad elevada, en particular considerando la adhesión proporción de pacientes que experimentan eventos adversos graves y potencialmente mortales relacionados con el tratamiento”.

En conclusión

Como sucede con todos los medicamentos que se están evaluando en el tratamiento de la covid-19, y máxime luego de las recientes informaciones facilitadas por la OMS, hay que ser especialmente cautos con los datos que se comunican y publicitan. En este sentido, hay que esperar a que sean publicados los datos de capacidad del estudio en grado II y, sobre todo, a que se ponga en marcha el monografía clínico en grado III.

Por otro costado, aunque las dosis estudiadas son inferiores a las empleadas en su uso como antitumoral, y en los 27 pacientes estudiados solo se han reportado algunos casos de repugnancia y vómitos, hay que considerar que su perfil de seguridad a las dosis autorizadas en la hogaño como antitumoral no es espléndido. Se han reportado tasas superiores al 20 % de anemia, trombocitopenia, neutropenia y aumento de los niveles de creatinfosfo-kinasa, encima de otros menos frecuentes, como cansancio, mialgias, repugnancia, vómitos y diarrea.

Tras la comunicación de los avances clínicos con esta molécula, y a desatiendo de la publicación científica de todos los datos acumulados, la cotización de las acciones bursátiles de PharmaMar, recientemente incorporada al Ibex-35, han crecido más de un 230 % en el transcurso de este año. Esperemos que estos éxitos comerciales se correlacionen asimismo con éxitos en el explicación clínico de esta molécula en el empalme terapéutico de la pandemia.

Autores:

-Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela.

-Profesor de Farmacología y Toxicología. Genio de Botica. Universidad Complutense de Madrid.

Artículo publicado originalmente en THE CONVERSATION.ES

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