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El sexo influye en los genes de tejidos humanos vinculados al cáncer o a la grasa corporal

El sexo influye en los genes de tejidos humanos vinculados al cáncer o a la aceite corporal
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R.I.

Una serie de estudios publicados en «Science», «Science Advances» y «Cell» presentan la tercera y última grado del plan Genotype-Tissue Expression (GTEx), iniciado hace más de una lapso por científicos con el objetivo de comprender mejor los existencias de la diversificación genética en individuos sanos. Los resultados, basados ​​en una muestra maduro de tejidos e individuos, revelan diferencias específicas de la población y del sexo en la expresión génica que podrían ayudar a determinar cómo las variantes genéticas afectan el envejecimiento y la enfermedad.

El plan GTEx es una iniciativa internacional cuyo objetivo es construir un repositorio conocido completo para estudiar la expresión de los genes y su regulación específica en tejidos.

Uno de estos trabajos, que ha sido llevado a angla por investigadores españoles del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Hospital de Sant Pau-IIB Sant Pau (Barcelona) y dirigido por Barbara E. Stranger, de la Universidad de Chicago y la Northwestern University (EE.UU.), revela que el sexo biológico tiene una pequeña pero extendida influencia en la expresión génica de casi cada tipo de tejido humano. Los genes que se estima que deben expresarse a diferentes niveles en hombres y mujeres adultas están implicados en muchos procesos biológicos distintos, incluidos la respuesta a la terapéutica, el control de los niveles de azúcar en parentesco durante el inconveniente, y el cáncer.

Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la genética humana y los estudios genéticos

Este familia, cuyo trabajo se publica en «Science», analizó cómo las diferencias sexuales en la expresión génica, que se comparten entre los mamíferos, difieren en machos y hembras, y ha descubierto conexiones que no se habían reportado con antelación entre genes y atributos complejos, incluidos el peso al manar y el porcentaje de aceite corporal.

Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la genética humana y los estudios genéticos. Si hay genes específicos o variantes genéticas que contribuyen diferencialmente a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias, dosis farmacológicas, etc., específicos para cada sexo (o diferenciados).

En el futuro, este conocimiento puede convertirse en un componente crítico de la medicina personalizada o puede desvelar la biología de la enfermedad que subyace oculta cuando se considera a hombres y mujeres como un solo familia.

Las diferencias sexuales han sido previamente atribuidas a hormonas, cromosomas sexuales, diferencias en el comportamiento y factores medioambientales, pero los mecanismos moleculares subyacentes de la biología son en gran parte desconocidos.

El equipo liderado por Stranger analizó las diferencias sexuales en el transcriptoma, que es la suma de todas las transcripciones de ARN de una célula, en 44 tipos de tejidos humanos sanos pertenecientes a 838 personas

«Nuestro trabajo es un catálogo de existencias diferenciados por sexo en el transcriptoma humano que puede servir como relato al realizar estudio más extensos para explorar el papel del sexo en la biología», señala Manuel Muñoz-Aguirre, co-primer autor e investigador del CRG.

Para José Manuel Soria, otro de los autores del Hospital de Sant Pau-IIB Sant Pau, las implicaciones del estudio en biomedicina son enormes. «Debemos tener en cuenta que el aventura de sufrir enfermedades complejas (como osteoporosis, trastornos endocrinos o apoplejía, entre otros) con una importante pulvínulo genética, es diferente entre hombres y mujeres.

Asimismo respondemos de forma diferente a los fármacos. Gracias al estudio disponemos de un planisferio de expresión génica que nos permitirá conocer qué factores genéticos son responsables para estos rasgos diferenciales entre sexos.

Esta información será esencial para establecer modelos de predicción de enfermedades o la respuesta a fármacos que afectan a hombres y mujeres de forma diferente, lo que mejorará su prevención, dictamen y tratamiento de una guisa personalizada (medicina personalizada)».

Las diferencias de sexo en la expresión génica se reportan en al menos un tipo de tejido en cerca de de un tercio de todos los genes humanos (37%). A pesar de ser abundantes, los existencias sexuales en la expresión génica son mayoritariamente pequeños. El número de genes con sesgo sexual y sus existencias en el tamaño no están dominados por ningún sexo.

Los genes con sesgo sexual representan diversificación molecular y de funciones biológicas, incluidos genes relevantes para algunas enfermedades y fenotipos clínicos, muchos de los cuales no habían sido asociados previamente con diferencias sexuales a nivel molecular.

El equipo incluso estudió la regulación genética de la expresión génica. Aquí el sexo tenía mucho menos impacto, con la mayoría de existencias descubiertos observados en el tejido mamario, seguido del músculo, la piel y el tejido graso.

Nuestro estudio revela vínculos entre genes y atributos que se habrían perdido a través de otros estudio que no hubieran tenido en cuenta el divisor sexual

«Estos resultados sugieren que las diferencias de sexo en atributos humanos complejos podrían derivar, en parte, de las diferencias sexuales en la regulación génica. En el futuro, este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la cual consideramos el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona», asegura Stranger, autora principal del estudio en la Northwestern University.

«Nuestro estudio revela vínculos entre genes y atributos que se habrían perdido a través de otros estudio que no hubieran tenido en cuenta el divisor sexual, lo que subraya la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los estudio genómicos. En un futuro venidero, creemos que los métodos basados en el transcriptoma de células únicas, innovadores y que tengan en cuenta el sexo, pueden tener un papel importante para desenmarañar los existencias del sexo en el transcriptoma de forma más extensa», explica Meritxell Oliva, co-primera autora del estudio.

Es importante destacar que, a pesar del descubrimiento de amplias diferencias sexuales al nivel del transcriptoma, estos existencias son muy pequeños y su distribución entre hombres y mujeres se solapaba. De hecho, destacan que la maduro parte de la biología a todos los niveles fenotípicos entre hombres y mujeres es compartida. Asimismo destacan que el estudio tiene diversas limitaciones. Los descubrimientos se basan en una instantánea de mayoritariamente personas mayores. En los estudio siquiera se han considerado diferencias sexuales que suceden durante estadios del progreso, en situaciones ambientales específicas, o en estados de enfermedad específicos.

Otros cuatro estudios de GTEx publicados «Science» discuten los existencias de la regulación de genes en tejidos humanos, identifican variaciones genéticas raras funcionales, estudian predictores de la largura de los telómeros e informan sobre la regulación génica específica del tipo de célula.

Equipo del profesor Roderic Guigó
Equipo del profesor Roderic Guigó – CRG 2019.

Los autores del CRG incluso han contribuido a otros dos estudios del conjunto de artículos publicado por el Consorcio GTEx. En el artículo principal publicado por el Consorcio GTEx, y en otro manuscrito, la composición del tipo celular se identificó como un divisor secreto para comprender los mecanismos regulatorios de los genes en los tejidos humanos.

Asimismo descubrieron que la coplosidad de cada tipo celular en tejidos humanos está asociada a rasgos específicos del genoma. El equipo del CRG ha contribuido a estos artículos mediante el testeo de métodos estadísticos para identificar la presencia de tipos celulares específicos en tejidos basándose en la expresión génica.

En un estudio de «Science Advances» que utilizó datos de 360.000 individuos del Biobanco del Reino Unido, se analizó cómo las diferencias específicas de tejido podrían estilarse para informar los existencias secundarios de los medicamentos que a menudo explican el fracaso de los ensayos clínicos de medicamentos. Su trabajo destaca la falta de suministro de fármacos específicos para tejidos.

En el futuro, este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la cual consideramos el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona

En otro estudio de esta misma revista ha empleado una utensilio llamamiento PhenomeXcan para analizar 4.091 rasgos de 49 tejidos, resultados que convirtieron en una plataforma de búsqueda basada en genes que incluía 22.515 genes. Al aplicar un método para ayudar a identificar posibles asociaciones causales entre genes y rasgos, su estudio ayuda a informar qué rasgos genéticos complejos pueden ser dianas terapéuticas, lo que ha sido difícil de hacer en el pasado.

En comentario que acompaña a estos trabajos, Melissa A. Wilson, de la Universidad Estatal de Arizona (EE.UU.), destaca la utilidad de estos hallazgos para la comunidad investigadora, «un petición que podría estilarse para futuras comparaciones con tejidos enfermos», asegura. En su opinión, los estudios futuros que incluyan muestras de hombres y mujeres deberán tener en cuenta los hallazgos: «diferentes proporciones de sexos en el tipo de célula en los casos frente a los controles pueden impulsar la señal de expresión génica más que el fenotipo de interés».

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